我院陈刚教授团队在外泌体免疫检查点研究领域取得系列进展
外泌体是细胞主动向胞外分泌的纳米级膜性囊泡，可携带包括蛋白质、核酸、脂质在内的多种生物活性分子，是胞间通讯的重要介质。2018年，我院陈刚教授以第一作者在Nature《自然》杂志发表里程碑式研究，首次揭示肿瘤细胞通过分泌携带免疫检查点分子PD-L1的外泌体，耗竭全身T细胞抗肿瘤功能，诱发免疫治疗耐受。近一年以来，陈刚教授团队在Nature子刊Nature Communications《自然-通讯》、Cell子刊Cell Reports《细胞报告》、Molecular Therapy《分子治疗》等期刊杂志连续发表系列研究，系统阐释了外泌体通过携带PD-L1、PD-1等免疫检查点分子发挥免疫抑制作用的多维调控网络，为破解肿瘤免疫治疗瓶颈提供重要理论支持。
一、外泌体PD-L1的免疫抑制新模式：从适应性免疫到固有性免疫
为什么恶性肿瘤患者更容易发生感染？过去常规认为这单纯是患者"体质变差"导致的，但深层机制尚不明确。陈刚教授团队在发表于Cell Reports的研究中，发现肿瘤细胞分泌的外泌体PD-L1可通过PD-1受体下调肝脏巨噬细胞BTK/PLCγ2信号通路，抑制细胞骨架重组和活性氧爆发，导致机体细菌清除能力下降，增加肿瘤患者术后感染风险。该发现首次将肿瘤免疫逃逸与继发感染相关联，通过探索外泌体PD-L1在肿瘤远程诱导巨噬细胞细菌清除缺陷中的作用，为认识和干预肿瘤继发感染提供新视角。
图1. 肿瘤来源外泌体PD-L1抑制巨噬细胞抗菌免疫的作用机制
与此同时，PD-L1在肿瘤细胞中的内源性作用尚未明晰。陈刚教授团队联合北京大学杨宏宇教授团队通过全基因组CRISPR合成致死筛选，突破性发现PD-L1可入核增强SOD2转录，通过清除活性氧抵抗铁死亡。该研究通过高通量筛选阐释了PD-L1的内源性作用，并提出阻断肿瘤细胞PD-L1入核增强免疫治疗的新思路，相关研究成果发表于Cell Reports。
图2. PD-L1抑制肿瘤细胞铁死亡的作用机制
二、外泌体免疫抑制新环路：从PD-1到PD-L1
除PD-L1以外，外泌体也可携带包括PD-1、CD80和CTLA-4在内的其他免疫检查点分子。然而，与PD-L1相比，外泌体携带的其它免疫检查点分子对肿瘤免疫及免疫治疗的作用尚无定论。陈刚教授团队系统解析了一系列免疫检查点分子在循环外泌体上的表达情况及其细胞来源，并首次发现T细胞来源外泌体可表达高水平的PD-1，可作用于肿瘤细胞表面PD-L1触发内吞作用，同时激活ESCRT复合体关键组分HRS，将膜PD-L1以外泌体形式分泌至胞外，进而发挥全身免疫抑制作用以诱导免疫治疗耐受。该研究首次揭示了外泌体PD-1/PD-L1介导的肿瘤-免疫反馈性调节环路，为免疫治疗疗效预测提供新型生物标志物，并为联合治疗策略提供新方向，相关成果发表于Nature Communications。
图3. T细胞来源外泌体PD-1介导肿瘤免疫治疗耐受的作用机制
三、增敏免疫治疗新策略：外泌体PD-L1小分子抑制剂的高通量筛选与转化
陈刚教授团队基于前期对外泌体PD-L1介导免疫治疗耐受的作用研究，提出抑制外泌体PD-L1分泌或可增敏免疫治疗。为此，该团队利用肿瘤组织芯片和配对血液样本的检测，证实HRS是调控肿瘤细胞外泌体PD-L1分泌的关键分子，并通过高通量小分子药物库结合虚拟筛选与纳米检测技术，意外发现布洛芬能够有效靶向HRS抑制肿瘤外泌体PD-L1分泌并增敏免疫治疗。这一系列研究为探究外泌体分泌的精细机制及筛选靶向抑制药物提供新的高通量研究范式，并为增敏免疫治疗提供了新策略，相关研究进展相继发表于Cancer Immunology Research和Molecular Therapy。
图4. 高通量药物筛选靶向抑制外泌体PD-L1增敏免疫治疗
陈刚，武汉大学口腔医院副院长、教授、主任医师、博士研究生导师，兼任口颌系统重建与再生全国重点实验室/武汉大学泰康生命医学中心PI、湖北省细胞外囊泡学会理事长、中华口腔医学会口腔医学教育专委会副主任委员、中华口腔医学会口腔颌面-头颈肿瘤专委会委员。国家优秀青年科学基金和湖北省杰出青年基金获得者，主要研究方向为细胞外囊泡与肿瘤免疫。以第一或通讯作者（含共同）发表SCI论文60余篇，包括Nature、Nat Immunol、Nat Commun、Cell Rep Med、Cell Rep、Mol Ther、J Am Chem Soc、Angew Chem Int Ed等国际权威期刊。牵头完成口腔鳞癌新辅助免疫治疗随机对照双臂II期临床试验，目前正在牵头开展多中心III期随机对照临床试验。已申请国家发明专利20项（获授权10项），完成1项技术成果转化，自主创新研发了全自动大规模外泌体分离设备，并获得2023年度湖北省技术发明奖二等奖。
论文链接
3.https://www.nature.com/articles/s41467-024-48200-9
作者：口腔颌面—头颈肿瘤外科 傅秋云
供图： 傅秋云
编辑：李贤